一、头发中一种变异蛋白的检测:一种诊断葡萄牙型家族性淀粉样多发性神经病的新方法（论文文献综述）
郝秀萍,武林芝[1]（2022）在《突变和修饰β淀粉样蛋白与阿尔茨海默病》文中提出淀粉样蛋白级联假说是阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease,AD）病因学的核心,但在过去几年中,靶向淀粉样斑块并未实现成功的免疫治疗。最近几年,不同形式的β淀粉样蛋白（Aβ）引起人们的关注。本文总结了关于早发性AD患者大脑中不同Aβ突变体和散发性AD患者大脑中已经鉴定出的经过酶切及修饰产生的不同形式Aβ的研究进展,重点阐述了这些Aβ的聚集特性和在AD发展中的影响,并对目前报道的Aβ变体检测分析方法进行了概述。本文旨在为今后深入研究不同形式的Aβ及相关分子在AD病理过程中的作用、开发诊断和治疗AD新方法提供参考。
刘兴媛[2]（2021）在《电针通过长非编码RNA SNHG1调控细胞自噬、糖代谢和铁死亡延缓阿尔茨海默病进展及机制研究》文中研究指明背景和目的:阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease,AD）是临床常见神经退行性疾病,目前尚缺乏有效预防和治疗手段。大量事实表明表观遗传调控失常与AD的发生发展息息相关,但截至目前,AD发生的分子机制仍未完全阐明,因此,研究AD的发生发展分子机制对改善AD的临床诊疗具有重大意义。目前临床上采用电针治疗AD,取得了一部分临床效果,但电针作用于AD的治疗机制尚不清楚。研究电针对AD的治疗作用,以及影响AD进展的表观遗传调控因素,是增强电针治疗AD效果以及探索AD新治疗手段的必由之路。为联系传统电针治疗和表观遗传调控之间的关系,必须从更高纬度、更保守的水平上寻求分子机制的突破。方法:首先建立大鼠的AD模型,再将合格大鼠称重后随机分为假手术组、模型组与电针组。进行行为指标检测,在Morris水迷宫实验中,定位导航试验记录分析大鼠逃避潜伏期及轨迹,空间探索实验记录大鼠跨越平台期的次数。其次,建立AD细胞模型,进行SNHG1的检测及表型验证,采用实时荧光定量PCR检测SNHG1的表达水平;表型验证包括采用彗星电泳检测DNA损伤,利用CCK8和Edu增殖水平检测检测细胞增殖速率,利用克隆形成实验检测细胞的克隆形成能力。随后进行糖酵解相关指标的检测,指标包括葡萄糖摄取能力、ATP生成、乳酸生成、细胞外酸化（ECAR）以及耗氧量（OCR）等;最后进行铁死亡相关检测,包括铁、MDA和脂质活性氧（ROS）水平的检测。分析互作方面利用mRNA稳定性检测靶基因mRNA半衰期水平,利用RNA免疫共沉淀（RIP实验）检测RNA和蛋白质互作等。各组数据用SPSS22.0软件进行处理。先行正态性检验。符合正态分布者,行方差齐性检验,方差齐者用q检验,方差不齐者用Tamhane’s T2或Dunnett’s T3法;不符合正态分布者采用多个独立样本比较的秩和检验。结果:水迷宫实验发现,AD组大鼠的平均逃避潜伏期和平均游泳距离明显长于对照组;在空间探索实验中,AD组大鼠在目标象限的游泳时间和距离百分比明显低于对照组。在给予高频刺激（HFS）之前,先进行30min的测试刺激,观察基础f EPSP的波幅。结果表明,各组基础f EPSP始终保持稳定,f EPSP波幅无明显差异（P>0.05）;而AD模型组在0min、30min和60min时,f EPSP的波幅与对照组相比明显抑制。在H-SY5Y/Aβ-42神经元模型中,CCK8细胞增殖实验显示AD发生后神经元增殖活性明显降低,EDU活性细胞实验显示AD发生后EDU阳性神经元数量明显减少,集落形成能力也降低,证明AD发生后细胞神经元的增殖活性受到抑制。经过电针治疗后,电针组大鼠的平均逃避潜伏期和平均游泳距离均明显短于AD组,在空间探索实验中,电针组大鼠目标象限游泳时间和距离百分比明显高于AD组,说明电针组大鼠空间记忆能力明显改善和缓解。电针组在给药后0min、30min、60min与AD组相比,f EPSP波幅明显激活。为了探讨lncRNA表达谱在AD进展中的作用,利用H-SY5Y/Aβ-42神经细胞模型比较了AD发生时神经细胞和正常细胞转录产物的差异。结果表明,SNHG1在AD细胞中高表达。随后我们下调了SNHG1的表达,并对敲减前后RNA转录物的KEGG通路进行了分析。结果表明,SNHG1参与细胞的多种生物学过程,包括MAPK途径、药物代谢、糖代谢、氧化应激等。值得注意的是,SNHG1还影响自噬基因的富集。因此,SNHG1对自噬过程的影响是下一步的研究方向。同时,既往研究表明AD发生后正向调节自噬的关键蛋白Beclin1的表达下调。因此,需要研究SNHG1对Beclin1蛋白的影响。使用Starbase生物信息学分析数据库结果表明,RNA结合蛋白IGF2BP2可能同时与SNHG1和Beclin1相互作用,由此推测SNHG1通过IGF2BP2调控下游靶基因Beclin1。随后功能结果表明,AD发生后Beclin1蛋白的表达明显低于对照组,同时SNHG1能抑制Beclin1蛋白和mRNA的表达,此外,敲减SNHG1后,Beclin1 mRNA的稳定性和表达明显增强。双荧光素酶报告基因系统结果表明,SNHG1对Beclin1 mRNA的转录水平没有影响,SNHG1对Beclin1 mRNA的调控主要发生在转录后水平。生物信息学分析表明,RNA结合蛋白IGF2BP2可能同时与SNHG1和Beclin1相互作用。为了验证这一猜想,使用RNA结合蛋白免疫沉淀实验进行了验证。结果表明SNHG1通过与RNA结合蛋白IGF2BP2结合参与Beclin1 mRNA的调控。回复实验结果显示,自噬抑制剂组和SNHG1过表达组大鼠寻找水下平台的平均逃避潜伏期和平均游泳距离均显着高于电针组,说明自噬抑制剂和SNHG1过表达逆转了电针的治疗作用。在空间探索实验中,自噬抑制剂组和SNHG1高表达组大鼠在靶象限游泳的时间和距离百分比均短于电针组,说明自噬抑制剂组和SNHG1高表达组逆转了电针治疗大鼠的空间记忆能力。同时,自噬抑制剂和SNHG1过表达组在HFS刺激后,f EPSP波幅与电针组相比均有明显抑制。q RT-PCR结果显示,AD细胞株SNHG1明显升高。CCK-8检测结果显示,SNHG1敲减可显着增加AD细胞的增殖。此外,SNHG1敲减组EDU阳性细胞百分率明显升高。同时,SNHG1敲减的AD细胞发生了较少的凋亡。彗星电泳实验显示,在AD细胞中,SNHG1敲减组的DNA损伤百分率也低于对照组。敲减SNHG1的AD细胞的葡萄糖摄取、乳酸产生和ATP生成显着减少;细胞外酸化率（ECAR）显着降低,氧耗率（OCR）显着增加。铁死亡是AD发生的重要机制,我们继而探索了SNHG1与铁死亡之间的关系,结果显示,敲减SNHG1可以带来铁死亡相关表型的改变,如MDA水平减少、Iron水平减少、GSH增加等,同时这些效应能够被NRF2敲减所逆转。为了验证SNHG1与NRF2 mRNA的直接相互作用,RIP实验结果表明,与空载体或Ig G相比,AD细胞中的SNHG1 RIP对NRF2 mRNA的表达显着富集。然后确定了SNHG1和NRF2之间的调控关系,发现SNHG1的敲减显着提高了AD细胞中NRF2 mRNA和蛋白的表达。而SNHG1的敲减并没有影响NRF2启动子的荧光素酶活性,表明SNHG1通过转录后方式调节NRF2的表达。为了探讨SNHG1是否影响NRF2 mRNA的降解,用RNA合成抑制剂α-Amanitin处理SNHG1改变的AD细胞,然后测定NRF2 mRNA的衰减情况。结果显示,SNHG1的敲减增加了NRF2 mRNA的半衰期和稳定性。接着进行了Me-RIP分析,发现与Ig G相比,m6A抗体显着富集了NRF2mRNA。另外,还观察到SNHG1的敲减显着增加了AD细胞中NRF2 mRNA的m6A甲基化,提示SNHG1对NRF2 mRNA的m6A修饰有负性调节作用。FTO和ALKBH5是m6A脱甲基转移酶,RIP结果表明,FTO抗体能显着富集SNHG1转录本,同时SNHG1的敲减显着降低了FTO在NRF2 mRNA中的结合,FTO过表达挽救了si-SNHG1诱导的NRF2上调。为进一步证实SNHG1/FTO/NRF2轴在AD中的作用,回复实验结果表明,SNHG1基因被敲减后NRF2蛋白的表达增加,而NRF2的敲减可以部分挽救SNHG1带来的效应。在细胞增殖分析中,NRF2的敲减可以部分挽救敲减SNHG1对AD细胞增殖的上调作用。NRF2的敲减挽救了SNHG1基因敲减引起的葡萄糖摄取和乳酸产生的抑制。ECAR和OCR分析表明,NRF2敲减可以部分恢复SNHG1基因敲减对糖酵解过程的抑制。结论:电针可以调节神经元及突触的lncRNA表达,通过表观遗传途径调控神经元的活性和突触抑制。分子机制方面,SNHG1/IGF2BP2/Beclin1通路通过抑制自噬导致神经元损伤和LTP抑制,同时,SNHG1/FTO/NRF2通路参与了AD细胞铁死亡、有氧糖酵解进程。
程宏影[3]（2021）在《《终生健康的大脑—如何预防阿尔茨海默型痴呆症和记忆力减退》（第一至第三章）英汉翻译实践报告》文中研究指明本文是一篇英汉翻译实践报告。原文选自理查德·福尔曼所着的《终生健康的大脑——如何预防阿尔茨海默型痴呆症和记忆力减退》（第一至第三章）,由贝克出版集团的部门雷维尔于2018年出版。全文共分为四部分,十六个章节。笔者选取的是第一部分里的第一章至第三章来进行翻译与案例分析,此部分是帮助读者了解痴呆症。该作品研究的重点是阿尔茨海默氏症和相关的痴呆症,并强调没有任何药物可以治愈这种疾病,但人们可以采取措施来预防阿尔茨海默氏症。并呼吁做些改变来降低患阿尔茨海默氏症的几率,如果疾病已经开始那么就采取一些措施来放缓疾病的发展进程。全文描述了翻译实践报告的背景、意义、原文主要内容、文本类型、语言特征和目标语读者。原文本是信息型文本,由于其文本类型,句子中没有太多的修辞。翻译过程的描述部分,包括翻译前的准备,翻译过程和翻译后的工作。在翻译方法和案例分析的部分,从词汇和句法两个层面对翻译中的现象和问题进行总结分析。词汇层面的方法包括增译法、省略法和词性转换。句法层次上的方法作者采用顺句法、转换法,重构法,和分译法。最后笔者进行了总结,介绍在翻译实践中的经验及限制。考虑到源文本包括两种文体特征,一部分属于应用型文本,另一部分属于记叙型文本。因此如何在翻译中达到准确客观的目的和如何在不同文体中进行转换是笔者在翻译过程中的难点。通过此次翻译实践,笔者了解了信息文本的语言特点,为医学科普文本的翻译积累了经验。此外,笔者希望通过对原文本的翻译,能为想了解阿尔茨海默氏症的人们提供有用的、新颖的研究资料及经验。
刘欣[4]（2021）在《基于蛋白质组和转录组识别SOD1突变的ALS小鼠脑内疾病进展相关标志物的研究》文中研究表明背景与目的:肌萎缩侧索硬化症（ALS）是一种同时累及上、下运动神经元的神经变性疾病。该病发病隐袭,逐渐加重,预后不良,患者多于3-5年死于呼吸肌麻痹及感染。ALS的发病机制尚不清楚。最近的研究表明,蛋白质异常可能在ALS中扮演重要角色。然而目前已知的与ALS相关的蛋白仅在少数病例中解释了该疾病的发病机制,因此需要进一步筛选并鉴定其他ALS相关蛋白。本研究首先使用同位素标记相对定量和绝对定量技术（i TRAQ）以及生物信息学方法,分析和比较SOD1G93A转基因小鼠和野生型SOD1小鼠的脑内蛋白质组学改变。然后结合不同疾病阶段SOD1转基因小鼠皮质脊髓神经元（CSN）的转录组数据进行分析,以求能进一步揭示SOD1转基因小鼠脑中与疾病进展相关的关键蛋白质。方法:首先选择SOD1 G93A转基因小鼠并使之与野生型小鼠进行交配繁殖。用PCR技术检测,进一步筛选出SOD1-G93A阳性的子代小鼠。利用该阳性小鼠开展以下研究。选择第68天鼠龄（发病前期）、第100天（发病期）、第130天（进展期）SOD1 G93A转基因小鼠为试验组,第124天野生小鼠,为正常对照组。剥取小鼠大脑,每样品分为左右脑提取大脑全蛋白,分离并检测。应用i TRAQ技术行全脑蛋白质组学分析。识别SOD1 G93A小鼠与对照组的脑内差异蛋白。每份样品进行30次技术重复测定,应用生物信息学软件将质谱进行蛋白质注释,选择差异倍数（Fold chang）大于1.2或小于<0.833（1/1.2）的蛋白质定义为差异蛋白。针对鉴定出的差异蛋白进行Cluster of Orthologous Groups of protein（COG）功能分析、Gene Ontology功能注释和KEGG Pathway富集分析。加权基因共表达分析（WGCNA）识别SOD1转基因小鼠CSN中疾病进展相关的关键蛋白:从Arrayexpress数据库下载SOD1转基因小鼠和野生型小鼠CSN转录组数据,利用WGCNA方法分析与SOD1转基因小鼠疾病阶段最相关的模块。基于获得的模块基因和疾病阶段的相关性分析结果,选择基因与疾病阶段相关的显着性大于0.5,并且与该模块基因表达谱的相关性大于0.8的基因为模块内候选关键基因。最后对模块内候选关键基因与SOD1 G93A转基因小鼠大脑差异蛋白取交集,明确SOD1转基因小鼠大脑内可能参与ALS疾病进展的关键蛋白。结果:iTRAQ蛋白组学分析结果:与野生型小鼠相比,发病前期SOD1 G93A转基因小鼠脑内显着上调的蛋白有203个蛋白,发病期有187个蛋白上调,进展期有357蛋白上调;发病前期SOD1 G93A转基因小鼠脑内显着下调的蛋白有360个蛋白,发病期有118个蛋白下调,进展期小鼠有165个蛋白下调。SOD1 G93A转基因小鼠与野生型的小鼠相比较,发现7种蛋白在发病的前期、发病期以及进展期SOD1 G93A小鼠脑中均有差异性表达。包括β-球蛋白（Beta-globin）、IMPACT基因编码蛋白（Protein IMPACT）、脂肪酸结合蛋白7（Fatty acid binding protein 7,brain）、EF-hand结构域蛋白D2（EF-hand domain-containing protein D2）、信号传导转录激活因子-1（Signal transducer and activator of transcription 1）、序列相似性家族177成员A1（Protein FAM177A1）和外囊泡复合成分3（Exocyst complex component 3）。对鉴定出的进展期差异蛋白进行COG功能分析发现:主要功能包括是信号转导机制,细胞骨架,无机离子运输和代谢,氨基酸运输和代谢,DNA复制、重组和修复,转录,能量生产和转换,碳水化合物的运输和代谢,脂质运输和代谢,翻译后修饰、蛋白质折叠、分子伴侣,细胞周期控制、细胞分裂、染色体分区,核苷酸运输和代谢,继发代谢产物、生物合成、运输和分解代谢等。基因本体论（GO）富集分析结果:细胞成分（Cellular component）中主要富集在组蛋白脱乙酰酶复合物,分泌颗粒膜,黏着小带,胞质部分,收缩纤维,细胞膜外膜,横纹肌细丝,轴突结区,轴突近端结区,肌纤维等。分子功能（Molecular function）中主要包含:肌动蛋白结合,细胞骨架蛋白结合,淀粉酶活性,甲壳素酶活性,精氨酸合酶活性,己糖酶活性,水解酶活性,水解糖酰基化合物,嘧啶核苷结合,UTP结合和硫酸酯水解酶活性等。生物过程（Biological process）中主要包括:自噬,天冬氨酸家族氨基酸代谢过程,蛋氨酸代谢过程,蛋白质复合物分解的调节,从甲基硫腺苷中补救L-蛋氨酸途径,氨基酸补救,前列腺上皮细胞增殖的调控,L-蛋氨酸生物合成等。显着富集的KEGG通路包括:金黄色葡萄球菌感染,疟疾,半胱氨酸和蛋氨酸代谢,造血细胞谱系,非洲锥虫病,粘附功能,紧密连接功能,药物代谢-其他酶,硫代谢,上皮细胞的细菌侵袭,白细胞跨内皮迁移等。WGCNA分析结果:提取E-MTAB-7876数据集中SOD1转基因小鼠以及野生型小鼠CSN数据,共29例,包含30天鼠龄、60天鼠龄、90天鼠龄和105天鼠龄的SOD1转基因小鼠和野生型小鼠CSN转录组数据。WGCNA识别出19个模块,其中蓝色模块与疾病阶段呈正相关,灰色60、赭色和深绿松石色模块与疾病阶段呈负相关。选择与疾病阶段具备相关性的蓝色和深绿松石色模块进行候选枢纽基因及富集分析。蓝色模块主要在三羧酸循环、线粒体功能和RNA代谢等生物学过程中富集,深绿松石色模块主要在前脑神经元分化、感觉器官形态发生、内分泌激素分泌等。分别提取蓝色和深绿松石色模块内候选基因与进展期SOD1G93A小鼠大脑差异蛋白取交集,发现蓝色模块的944个候选基因中有7个基因在大脑蛋白中差异表达,未发现深绿松石色模块的候选基因同时在大脑蛋白中存在表达差异。真核翻译启动因子5A（Eukaryotic Translation Initiation Factor 5A,EIF5A）、环磷酸腺苷磷酸蛋白19（CAMP Regulated Phosphoprotein 19,ARPP19）、四旋蛋白3（tetraspanin 3,TSPAN3）、碱性亮氨酸拉链和W2结构域1（Basic Leucine Zipper And W2 Domains 1,BZW1）、RNA聚合酶II多肽H（RNA Polymerase II Subunit H,POLR2H）、蛋白酶体（蛋白酶体,巨蛋白因子）26S亚基,非ATP酶13（Proteasome 26S Subunit,Non-ATPase 13,PSMD13）和NCK衔接因子蛋白1（NCK Adaptor Protein 1,NCK1）在SOD1转基因小鼠大脑中的差异表达与CSN变性程度呈正相关。结论:本研究揭示了多种差异的蛋白参与了SOD1 G93A转基因小鼠不同疾病阶段的发病,并系统的阐述了差异蛋白的功能以及参与的信号通路,同时发现7种差异蛋白质参与了疾病的整个过程,这些发现表明不同的蛋白质在SOD1 G93A转基因小鼠疾病的不同时期扮演了不同的角色。另外,我们还识别了与SOD1转基因小鼠脑中疾病进展相关的关键蛋白,这些蛋白可能密切参与ALS脑内神经变性的过程,这为今后ALS的研究提供了潜在的研究靶点。
许吉怡[5]（2021）在《T细胞相关炎症因子在帕金森病发病中的作用》文中研究指明目的研究对帕金森病外周血中T细胞相关炎症因子水平,探讨这些炎症因子与帕金森病发病的相关性,进而探讨T细胞在帕金森病发病中的作用。方法纳入41例已确诊的PD患者,病程<5年、Hoehn-Yahr分期≤Ⅱ期,同时纳入39例年龄、性别匹配的非神经变性病患者作为对照。采集外周血液样本及临床信息,利用流式细胞仪测定两组外周血中T细胞相关炎症因子如白细胞介素-17A（IL-17A）、白细胞介素-10（IL-10）、白细胞介素-6（IL-6）、干扰素-γ（IFN-γ）、白细胞介素-12p70（IL-12p70）、白细胞介素-23（IL-23）、白细胞介素-33（IL-33）、白介素-8（IL-8）、白介素-18（IL-18）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素-1β（IL-1β）、干扰素-α（IFN-α）等水平,并进行比较。结果PD组外周血中白细胞介素-6（IL-6）、干扰素-α（IFN-α）、白细胞介素-12p70（IL-12p70）水平显着高于对照组,细胞介素-17A（IL-17A）水平明显低于对照组（均p<0.05）,两组间未发现白细胞介素-10（IL-10）、白介素-18（IL-18）、白介素-8（IL-8）、干扰素-γ（IFN-γ）、白细胞介素-12p70（IL-12p70）、白细胞介素-23（IL-23）、白细胞介素-33（IL-33）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素-1β（IL-1β）等因子存在显着性差异（p>0.05）。结论外周炎症水平在一定程度上能反应脑内炎症情况,本研究通过PD组与对照组T细胞相关炎症因子的检测和比较,发现PD组部分外周炎症因子的变化,为T细胞适应性免疫和相关炎症因子参与PD的发病提供证据,也提示PD的发病有适应性免疫应答参与,这使既往PD发病源于固有免疫的理念更新。
朱尧[6]（2020）在《基于神经影像的阿尔兹海默病谱系人群分类预测及早期重复经颅磁刺激研究》文中指出研究背景阿尔兹海默病（Alzheimer disease,AD）是以进行性认知功能障碍和行为学损害为特征的神经系统变性疾病。病变以老年斑、神经元纤维缠结以及神经元变性死亡为主要病理特征。大量研究证实在AD临床症状出现前数十年,脑内已经出现特异性病理改变。现有研究认为,AD是包括主观认知功能下降（subjective cognitive decline,SCD）、轻度认知障碍（mild cognitive impairment,MCI）和痴呆等不同阶段病程的连续谱系疾病。对AD谱系人群进行早期诊断和认知功能的预测能够提供更好的治疗时机。目前关于AD病因及发病机制尚不清楚,老龄、遗传和环境因素等可能均与AD发病相关,并且存在多种学说主要包括β-淀粉样蛋白（amyloid β-protein,Aβ）级联假说和Tau蛋白异常磷酸化假说。其中载脂蛋白E（apolipoprotein E,APOE）ε4基因被认为会降低Aβ清除和脂质转运,最终增加神经元萎缩和突触的丢失,是晚发性AD遗传风险度最高的基因。此外,神经元可以通过内吞途径清除淀粉样前体蛋白。内吞通路基因突变导致神经元清除Aβ障碍可能是AD发生的病理生理学基础。现有研究表明,脑网络功能和结构的改变参与调节AD的发生和发展过程,其中默认网络（default mode network,DMN）和海马功能网络被认为与认知加工过程密切相关。所以在AD谱系人群中研究APOE基因和内吞通路多基因对认知加工网络的影响具有重要意义。因此我们采用影像遗传学策略,首先探讨APOE基因对AD谱系人群DMN的影响并进一步探讨DMN功能连接（functional connectivity,FC）在APOE基因型和认知功能关系中的调控作用,并且利用APOE基因型和差异的DMN FC对AD谱系人群进行分类。其次,利用多位点基因风险评分（multilocus genetic risk scores,MGRS）探讨内吞通路多基因集聚效应对AD谱系人群海马网络的影响,并评估不同疾病阶段受试者的海马体积,然后基于内吞通路MGRS不同状态,结合海马体积和海马网络异常的FC对AD谱系人群进行分类。AD早期临床表现最显着的标志是情景记忆功能的障碍,使用延迟回忆量表对情景记忆功能进行评估被认为有助于AD谱系疾病的诊断。但对配合度差、文化层次较低的患者则难以顺利进行。因此我们借助于机器学习方法,在个体水平上基于全脑网络FC的特征对AD谱系人群延迟回忆能力进行预测。此外,静息态网络FC并不总处于稳态,而是呈现动态波动的模式,称为动态FC（dynamic functional connectivity,dFC）。研究dFC可以捕捉到大脑活动的时变特征。因此,我们继续探讨了 AD谱系人群全脑网络dFC和脑网络拓扑属性的动态改变,并利用网络属性的时间变异性对AD谱系人群进行分类。最后,当前AD的治疗药物都只能延缓症状进展,而在认知障碍的早期进行治疗干预可能会起到更好的治疗效果。重复经颅磁刺激（repetitive transcranial magnetic stimulation,rTMS）的物理治疗具有安全有效和无痛无创的优势正受到越来越多的关注,但其治疗机制仍不清楚,治疗参数设置和疗效报道也不尽相同。我们通过长程高频rTMS对遗忘型MCI（amnestic MCI,aMCI）患者进行干预治疗,结合神经影像学研究方法从脑功能的角度初步探索rTMS治疗早期认知障碍的神经机制。第一章默认网络在载脂蛋白E基因和认知功能中的调节作用及对AD谱系人群的分类目的:APOE基因和认知功能密切相关,DMN的变化可以作为AD进展的影像学标记物。本研究探讨在AD谱系人群中APOE基因的多态性对DMN FC的影响模式以及DMN FC在APOE基因型和认知功能关系中的调控作用。方法:总共169例受试者完成静息态功能磁共振成像（resting-state functional magnetic resonance imaging,rs-fMRI）扫描、APOE基因型检测以及认知功能评估。其中,认知功能正常组（cognitive normal,CN）46 例,早期 MCI（early MCI,EMCI）52 例,晚期MCI（late MCI,LMCI）41例和AD 30例。基于种子点FC方法,使用后扣带回皮层（posterior cingulate cortex,PCC）作为种子点构建DMN,多因素协方差分析研究APOE基因型、疾病状态及其交互作用对DMN的影响;多元线性回归分析探讨DMN FC的变化对行为学的影响,最后采用调节效应模型探讨DMN FC是否在APOE基因型与认知功能的关系中存在调节作用。最后,结合APOE基因型和异常的DMNFC对AD谱系人群进行分类。结果:在AD谱系人群中,对比APOE ε4非携带者,APOE ε4携带者呈现出相反DMN FC变化模式。在APOE ε4非携带者中,PCC与右侧楔前叶,右侧岛叶和右侧梭状回（right fusiform area,RFFA）的FC与整体认知功能量表评分呈正相关。此外,在PCC-RFFA的FC大于-0.0823时,可以显着增加APOE基因型对疾病组总体认知功能的负性影响。更重要的是,结合APOE基因型并利用DMN内异常的FC可以有效的对AD谱系人群进行初步分类。结论:在AD谱系人群中,DMN FC在APOE基因型和认知功能的负性关系中起到调节作用,并且可以作为AD谱系人群分类的神经影像学生物标记物。第二章内吞通路多基因集聚作用对AD谱系人群海马网络的影响及个体化分类目的:海马与认知功能密切相关。众多研究证实,细胞内吞功能异常在AD神经元变性过程中占据重要作用。但内吞通路的基因如何影响AD谱系人群的海马网络尚未明确。本研究利用影像遗传学研究策略探讨内吞通路多基因集聚效应对AD谱系人群海马网络的影响。方法:纳入35例CN、23例EMCI和19例LMCI受试者,各组受试者均完成内吞通路相关基因的检测、结构MRI和rs-fMRI扫描以及认知功能评估。利用基于体素的形态学测定技术评估三组受试者海马体积,并以双侧海马区为种子点构建海马网络。采用多重线性回归分析方法探讨疾病状态、内吞通路多位点基因风险评分（multilocus genetic risk scores,MGRS）及其交互作用对海马网络的影响。此外,基于内吞通路MGRS不同状态,利用海马网络异常的FC和海马体积构成的判别分析模型对AD谱系人群进行分类。结果:LMCI组海马体积小于CN组和EMCI组。内吞通路MGRS与海马网络多个脑区FC均存在相关性,主要分布在前额-枕叶-纹状体系统。与低MGRS受试者相比,高MGRS受试者在AD谱系人群中呈现出相反的海马网络FC变化模式。更重要的是,基于海马网络异常FC和海马体积构成的判别模型具有较强的分类EMCI和LMCI能力。结论:内吞通路多基因集聚效应与AD谱系人群海马网络的异常密切相关。海马网络异常的FC和海马体积为AD谱系人群的分类提供了神经影像学生物标记物。第三章基于全脑网络对AD谱系人群延迟回忆能力的预测目的:AD早期临床表现最显着的标志是情景记忆功能障碍,使用延迟回忆量表对情景记忆功能进行评估被认为有助于AD谱系疾病的诊断。本研究探讨能否利用全脑网络静息态功能连接（resting-state functional connectivity,rs-FC）对AD谱系人群的延迟回忆能力进行预测。方法:纳入33例CN、26例主观认知功能下降（SCD）和27例遗忘型轻度认知障碍（aMCI）受试者,各组受试者均完成rs-fMRI扫描和认知功能评估。利用脑功能连接组的预测模型（connectome-based predictive modeling,CPM）对 AD 谱系人群听觉词语学习测验-延迟回忆（Auditory Verbal Learning Test-Delayed Recall,AVLT-DR）得分进行预测,AVLT-DR得分主要评估个体的情景记忆功能。通过将被试所有脑FC和AVLT-DR得分做皮尔逊相关得到显着相关的FC,并根据正/负相关性分别训练出两个线性回归预测模型,使用留一交叉验证的方法,在测试阶段通过选择具有预测特征的FC,分别反馈给训练好的正/负相关预测模型,用于预测个体AVLT-DR得分。结果:CPM可以对AD谱系人群延迟回忆能力进行预测。对预测模型有显着贡献的脑区主要位于前额叶、额叶、顶叶和颞叶皮层。结论:全脑网络内多个脑区间的rs-FC可以在个体水平上对AD谱系人群延迟回忆能力进行预测。第四章AD谱系人群动态脑功能网络的异常及个体化分类目的:既往对AD谱系疾病的研究大多数仅关注了静态脑活动特征,忽视了脑活动的动态性。本研究探讨AD谱系人群全脑网络动态功能连接（dFC）和拓扑属性的动态改变,并进一步利用网络拓扑属性的时间变异性对AD谱系人群进行分类。方法:纳入33例CN、30例SCD和30例aMCI受试者,各组受试者均完成rs-fMRI扫描和认知功能评估。使用滑动时间窗和K-均值聚类的方法对全脑动态网络进行状态聚类,分析各个状态下组间脑网络FC的差异。最后,使用图论方法分析动态网络拓扑属性的时间变异性,进行组间比较并用来对AD谱系人群进行分类。结果:在AD谱系人群中通过聚类可以识别出两种结构化的功能连接状态（强连接状态和弱连接状态）。与CN组相比,aMCI组在弱连接状态下的平均停留时间延长,而在强连接状态下aMCI组增强的FC主要位于额叶-顶叶-枕叶-纹状体系统内的脑区之间。与SCD组相比,aMCI组在右侧海马区呈现出降低的度中心性（DC）时间变异性,并且可以用来对SCD和aMCI患者进行初步分类。结论:AD谱系人群存在脑功能连接状态的改变,并且右侧海马DC的时间变异性可以作为分类AD谱系人群的神经影像学生物标记物。第五章长程高频重复经颅磁刺激对aMCI患者认知功能的影响目的:探究长程高频重复经颅磁刺激（rTMS）对aMCI患者认知功能的影响并初步探索治疗的神经机制。方法:纳入21例CN和18例aMCI受试者,aMCI患者共接受60次rTMS治疗（90%运动阈值,左侧背外侧前额叶皮层为刺激部位,10Hz刺激频率）,每周5次共12周。在基线期和最后的rTMS治疗完成后进行认知功能评估和MRI数据的采集。分析平均分数低频振幅（mean fractional amplitude of low-frequency fluctuations,mfALFF）和 FC 的变化并与CN组对比以反映rTMS治疗后脑功能活动的改变。此外,利用基线期异常的mfALFF值和FC值构成的判别分析模型对aMCI和CN人群进行分类。结果:aMCI患者在长程高频rTMS治疗后AVLT-DR得分改善,右侧颞中回后部/颞下回（right posterior middle temporal gyrus/inferior temporal gyrus,RpMTG/ITG）及左侧小脑后叶（left posterior cerebellum,LpCBLM）的 mfALFF 值增高。RpMTG/ITG 功能网络和LpCBLM功能网络连通强度增加。并且LpCBLM与双侧额上回、右侧颞中回/颞下回和右侧海马/海马旁回之间的功能连接强度的改变与治疗前后AVLT-DR得分的变化呈正相关。判别分析模型显示利用基线期异常的RpMTG/ITG mfALFF值和FC值可以分类aMCI和CN人群。结论:长程高频rTMS对aMCI患者是一种有效的治疗方法。它可以影响局部的脑活动,重塑脑网络而改善延迟记忆功能。并且利用基线期异常的RpMTG/ITG mfALFF值和FC值可以较好的分类aMCI和CN人群。
张春雨[7]（2020）在《内蒙古蒙、汉族人群阿尔茨海默病相关因素的病例-对照研究》文中研究表明目的 了解内蒙古自治区社区蒙、汉族65岁及以上人群阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease,AD）的危险因素分布特点;探讨AD危险因素的分布特征;探讨ApoE、TOMM40、PVRL2、BIN1 基因在蒙古族散发性AD（sporadic AD,SAD）患者中的变化规律,以及19号染色体单倍体型及基因环境交互作用。方法1、选取内蒙古自治区30个社区的全部65岁及以上的5150个蒙古族、汉族个体进行AD危险因素探索性研究;2、采用病例对照研究方法,进行AD危险因素的病例-对照分析,评估相关因素对AD的影响;3、收集蒙古族SAD患者51 1例,对照组为认知功能正常的健康体检者392例,应用聚合酶链反应及测序技术和病例-对照研究方法对AD组与对照组的基因型和等位基因频率进行分析;并应用单倍体分析和MDR方法研究蒙古族SAD患者基因环境间的交互作用。结果 1、单因素分析结果显示在蒙古族65岁及以上以上人群中,年龄、性别、职业、接受教育、婚姻、家庭结构、糖尿病史、高血压病史、舒张压,冠心病史和骨关节病史在两组间的差异具有统计学意义（P<0.05）;在汉族65岁及以上人群中年龄、性别、生育胎次、职业、接受教育、低收入、婚姻、家庭结构、吸烟饮酒史、体育锻炼、规律饮茶、低体重、腹型肥胖、慢性呼吸系统疾病,冠心病史和骨关节病史在两组间的差异具有统计学意义（P<0.05）;2、（1）基因多态性分析表明蒙古族SAD组与对照组相比,ApoE各基因型分布频率差异具有统计学意义（P=0.000）,并且ApoE ε4携带状态在两组间的分布存在显着差异（P=0.000）。（2）PVRL2 rs6857、rs6859、rs3852861,TOMM40 rs157580、rs2075650,ApoE rs709449的基因型和等位基因频率在AD组和对照组的分布具有显着差异（P<0.005）;ApoE rs405509的基因型和等位基因频率在AD组和对照组的分布差异具有统计学意义（P<0.05）;在校正了 ApoE ε4携带状态后,上述各SNPs位点基因型和等位基因频率在ApoE ε4+/-组分布差异并不具有统计学意义。BIN1 rs6733839、rs744373基因型和等位基因频率在AD组和对照组的分布未见差异（P>0.05）。（3）19号染色体单倍体分析发现:PVRL2 rs6857、TOMM40rs157580、2075650间存在连锁不平衡,携带CGA单倍体者的AD发病风险较低,而TAG携带者的AD发病风险较高;TOMM40 rs2075650、APOE rs405509和rs769449之间存在连锁不平衡,携带GTC单倍体者AD的患病风险较低,携带AGT者AD的发病风险较高;TOMM40 rs6857、rs6859、rs157580之间也存在连锁不平衡,携带AGG者AD的发病风险较低,携带GTA者AD的发病风险较高。（4）运用多因子降维法对蒙古族AD基因环境间的交互作用分析发现,ApoEε4、教育、TOMM40rs157580、BIN1rs6733839 之间存在交互作用,其中,ApoEε4、教育与蒙古族SAD显着相关。结论1.蒙古族65岁及以上人群中,年龄、性别、生育胎次、糖尿病史、高血压病史、舒张压水平,冠心病史和骨关节病史是AD的可能危险因素,非农牧业职业、接受教育、已婚、与配偶子女同住是AD的可能保护因素;在汉族人群中年龄、性别、低收入、多次生育、吸烟史、低体重、慢性呼吸系统疾病,冠心病史和骨关节病史是可能危险因素,非农牧业职业、接受教育、已婚、与配偶子女同住,规律饮茶、锻炼是AD的可能保护因素。2.进一步验证ApoE基因多态性与蒙古族SAD易感性相关,ApoEε4等位基因是蒙古族SAD的危险因素。3.首次对蒙古族AD人群19号染色体进行单倍体型分析发现PVRL2 rs6857、TOMM40 rs 157580 和 rs2075650 间存在连锁不平衡;TOMM40 rs2075650、APOE rs405509和rs769449之间存在连锁不平衡,TOMM40rs6857、rs6859、rs157580之间也存在连锁不平衡,内蒙古蒙古族人群APOE、TOMM40、PVRL2、BIN1基因多态性与SAD的易感性相关。4.首次构建出了蒙古族AD发病的最优环境-基因交互模型,即ApoEε4,教育,TOMM40 rs157580,BIN1rs6733839与蒙古族AD发病显着相关,多因素Logistic回归分析显示ApoEε4、教育水平与蒙古族SAD的发生显着相关。
刘庆荣[8]（2020）在《SERPINA1基因SNP rs6647变异与大动脉粥样硬化性脑卒中遗传风险的关联研究》文中研究表明目的:脑卒中是老年神经系统疾病致残率最高的疾病之一。研究发现,大动脉粥样硬化性脑卒中（large artery atherosclerotic stroke,LAS）的发生与SERPINA1基因的SNP rs6647 G等位基因的变异有显着的关联。截止目前,新的卒中风险基因SERPINA1 SNP rs6647 G等位基因变异增加LAS患病风险的机制尚不清楚方法:本研究的开展基于全基因组关联研究。首先,使用Haplo Reg v4.1软件对SNP rs6647变异进行功能注释;其次,在结合多个数据库的基础上使用表达数量性状座位分析（expression quantitative trait loci analysis,eQTLs）,找出人体56个组织中SNP rs6647和SERPINA1基因表达的潜在关联,统计结果满足Bonferroni方法进行多重检验校正的阈值P<0.05/56=8.93E-04;其次,采用GEO数据库的两个独立的缺血性脑卒中基因数据集来进行基因表达分析的病例对照研究,以验证人全血中SERPINA1基因表达的差异性;然后,采集了8个LAS患者和14个健康者的外周血,采用RT-qPCR的方法验证两组受试者的外周血SERPINA1基因表达水平的差异;最后,采用SERPINA1基因共表达基因网络分析,研究SERPINA1基因的共表达基因,生物学通路和基因-疾病的关系。结果:第一阶段,功能注释结果显示SNP rs6647参与调节人体内多个组织器官,尤其是脑组织和外周全血的基因表达;SNP rs6647变异型多定位在外周血液和胚胎脑组织中的原发性中性粒细胞组蛋白的增强子区域。第二阶段,eQTLs分析发现SNP rs6647 G等位基因的变异与外周血SERPINA1基因表达增加存在关联;通过各个脑组织的eQTL分析,发现rs6647 G等位基因变异与SERPINA1位点及其周围基因的表达没有关联,即在人类脑组织中,没有发现这种变异和SERPINA1以及SERPINA1位点及其周围基因的显着eQTL;研究发现,除SERPINA1基因本身,该变异可能影响SERPINA1位点及其周围其他基因的表达,rs6647 G等位基因与纤维母细胞转化（P=2.49E-04）和心脏左心室（P=8.92E-04）SERPINA1基因及其周围包括IFI27L1基因的表达显着相关,而DDX24基因与主动脉（P=6.77E-04）相关;SERPINA1基因水平在男性、女性体内无性别差异。第三阶段,基因表达分析的病例对照研究进一步证实缺血性卒中事件发生时,LAS患者全血SERPINA1基因表达水平明显高于健康人。第四阶段,在病例对照研究中,进一步验证,LAS患者外周血SERPINA1基因表达水平比健康人外周血SERPINA1基因表达水平高1.85倍。第五阶段,SERPINA1基因共表达基因网络研究,发现SERPINA1基因及其共表达网络基因参与体内的炎症、免疫等多个通路;SERPINA1基因导致动脉粥样硬化的关联基因有HPX,ALDOB,CYP2C9,HRG,CYP2E1,ORM1,CYP2C8,AMBP,KNG1,APOC3等;本研究首次将SERPINA1基因与LAS等多个疾病进行全基因组关联研究,发现SERPINA1基因及其共表达网络基因与机体多种疾病相关,例如,动脉粥样硬化、冠心病、炎症、胰岛素抵抗、代谢综合征和高血压等。结论:1、通过该研究证实了人外周血中SERPINA1基因的SNP rs6647的G等位基因变异会增加LAS的风险,本研究的发现将为SNP rs6647增加LAS风险的机制提供新的研究思路。2、LAS患者外周血SERPINA1基因表达水平比健康人外周血SERPINA1基因表达水平高。3、SERPINA1基因与动脉粥样硬化、炎症等多个疾病存在关联,其与相关的共表达网络基因参与体内的炎症、免疫和脂质代谢等多个生物学通路。
梁修梓[9]（2020）在《TTR基因Arg54Thr突变致家族性淀粉样多发性周围神经病一家系分析》文中认为
董琳莎[10]（2020）在《基于调控HO-1药蒲公英小胶质细胞免疫调节活性及机制研究》文中提出药蒲公英,是一种使用历史悠久的药食同源的植物,大量分布于北美洲、亚洲、欧洲等世界各地。据报道,药蒲公英具有多种生物活性以及药理活性,包括抗肿瘤、减肥利水和保肝等作用。但药蒲公英对神经炎症的作用及作用机理并未报道。本课题通过脂多糖诱导小鼠小胶质细胞建立体外神经炎症模型和小鼠侧脑室注射脂多糖建立小鼠体内神经炎症模型,研究药蒲公英对小鼠小胶质细胞及小鼠脑部的保护作用,并对其保护机制进行初步探究,为其在神经退行性疾病的应用提供理论依据。在研究中首先使用液相质谱联用（LC-MS/MS）对药蒲公英地上部分醇提物进行物质分析。在小鼠小胶质细胞实验中,实验分组为空白对照组,脂多糖诱导炎症组,100μg/mL药蒲公英组（脂多糖诱导+100μg/m L药蒲公英提取物）,200μg/mL药蒲公英组（脂多糖诱导+200μg/mL药蒲公英提取物）,300μg/mL药蒲公英组（脂多糖诱导+300μg/mL药蒲公英提取物）,400μg/mL药蒲公英组（脂多糖诱导+400μg/m L药蒲公英提取物）,蒲公英提取物预处理12 h然后与模型组共同加脂多糖诱导18 h,然后用试剂盒检测细胞释放的炎症因子,免疫印迹法检测细胞中血红素加氧酶-1（HO-1）、Nrf2、细胞核转录因子-κB（NF-κB）等蛋白的表达情况,探究药蒲公英提取物抗小胶质细胞炎症机制。在侧脑室注射脂多糖诱导神经炎症的小鼠体内实验中,分组为,空白对照组,脂多糖侧脑室注射造模组,药蒲公英提取物组（脂多糖侧脑室注射造模）。药蒲公英提取物预保护给药28天,第28天给药后,对小鼠侧脑室注射脂多糖,24 h后取小鼠脑部。对小鼠脑匀浆检测炎症因子,大脑切片进行Iba-1组织学染色和免疫组化观察小胶质细胞活化程度,评估药蒲公英提取物对脂多糖引起的小鼠脑部神经炎症的保护作用。液质结果表明药蒲公英提取物主要含有咖啡酸、菊苣酸、木犀草素、木犀草苷等成份。细胞实验结果表明药蒲公英提取物能够浓度依赖性的抑制脂多糖诱导的小鼠小胶质细胞炎症因子的水平。此外药蒲公英提取物还抑制LPS刺激引起的核因子p65的核移位,还发现药蒲公英能够通过明显促进Nrf2在核内的表达,并上调HO-1。si-HO-1和HO-1抑制剂的结果表明,药蒲公英通过激活HO-1通路来抑制炎症因子的表达。小鼠侧脑室注射脂多糖能够明显引起小鼠大脑海马部位炎症,小胶质细胞活化明显增多。体内小鼠实验表明,药蒲公英能明显抑制小鼠大脑海马部位的炎症。即小鼠海马匀浆中炎症因子的水平明显降低,免疫组化和免疫印迹结果表明Iba-1的表达明显减少,表明药蒲公英提取物可能通过抑制小胶质细胞过度活化来改善脂多糖引起的小鼠脑部神经炎症。上述结果表明药蒲公英能够抑制脂多糖诱导的神经炎症,从而对脑部起到保护作用,这种保护效果一定程度上是通过活化Nrf2提高HO-1的表达和抑制NF-κB来实现的。
二、头发中一种变异蛋白的检测:一种诊断葡萄牙型家族性淀粉样多发性神经病的新方法（论文开题报告）
（1）论文研究背景及目的
此处内容要求：
首先简单简介论文所研究问题的基本概念和背景，再而简单明了地指出论文所要研究解决的具体问题，并提出你的论文准备的观点或解决方法。
写法范例：
本文主要提出一款精简64位RISC处理器存储管理单元结构并详细分析其设计过程。在该MMU结构中,TLB采用叁个分离的TLB,TLB采用基于内容查找的相联存储器并行查找,支持粗粒度为64KB和细粒度为4KB两种页面大小,采用多级分层页表结构映射地址空间,并详细论述了四级页表转换过程,TLB结构组织等。该MMU结构将作为该处理器存储系统实现的一个重要组成部分。
（2）本文研究方法
调查法：该方法是有目的、有系统的搜集有关研究对象的具体信息。
观察法：用自己的感官和辅助工具直接观察研究对象从而得到有关信息。
实验法：通过主支变革、控制研究对象来发现与确认事物间的因果关系。
文献研究法：通过调查文献来获得资料，从而全面的、正确的了解掌握研究方法。
实证研究法：依据现有的科学理论和实践的需要提出设计。
定性分析法：对研究对象进行“质”的方面的研究，这个方法需要计算的数据较少。
定量分析法：通过具体的数字，使人们对研究对象的认识进一步精确化。
跨学科研究法：运用多学科的理论、方法和成果从整体上对某一课题进行研究。
功能分析法：这是社会科学用来分析社会现象的一种方法，从某一功能出发研究多个方面的影响。
模拟法：通过创设一个与原型相似的模型来间接研究原型某种特性的一种形容方法。
三、头发中一种变异蛋白的检测:一种诊断葡萄牙型家族性淀粉样多发性神经病的新方法（论文提纲范文）
（1）突变和修饰β淀粉样蛋白与阿尔茨海默病（论文提纲范文）
| 1 Aβ变体 |
| 1.1 突变Aβ肽的影响及相应临床表现 |
| 1.2 突变Aβ肽的聚集特性 |
| 2 Aβ修饰肽 |
| 2.1 Aβ修饰肽的产生与鉴定 |
| 2.2 Aβ修饰肽的聚集特性 |
| 2.3 Aβ修饰肽的影响 |
| 3 Aβ变体的检测 |
| 3.1 质谱法（MS) |
| 3.2 免疫学方法 |
| 3.3 电化学法 |
| 4 结论与展望 |
（2）电针通过长非编码RNA SNHG1调控细胞自噬、糖代谢和铁死亡延缓阿尔茨海默病进展及机制研究（论文提纲范文）
| 摘要 |
| abstract |
| 中英文缩略词表 |
| 第一章 电针通过SNHG1/IGF2BP2/Beclin1 轴改善AD大鼠的认知功能和LTP抑制 |
| 1 前言 |
| 2 材料与方法 |
| 2.1 材料 |
| 2.2 动物分组、动物模型的建立及处理 |
| 2.3 AD细胞模型的建立 |
| 2.4 SNHG1 的检测 |
| 2.5 细胞转染 |
| 2.6 细胞增殖和凋亡检测 |
| 2.7 DNA损伤和修复检测 |
| 2.8 Edu增殖水平的检测 |
| 2.9 蛋白检测 |
| 2.10 mRNA稳定性检测 |
| 2.11 统计学分析 |
| 3 结果 |
| 3.1 AD动物及细胞模型的建立及鉴定 |
| 3.2 电针改善AD大鼠认知功能及LTP抑制作用 |
| 3.3 生物信息学分析表明SNHG1可能通过自噬途径参与AD进展的调控 |
| 3.4 SNHG1/IGF2BP2/Beclin1 抑制AD状态神经元的生物活性 |
| 3.5 SNHG1 促进AD神经元凋亡和DNA损伤 |
| 3.6 回复实验证实电针治疗AD是通过诱导自噬和抑制SNHG1来实现的 |
| 4 讨论 |
| 5 结论 |
| 第二章 SNHG1 通过FTO/NRF2 轴促进铁死亡和有氧糖酵解导致AD进展 |
| 1 前言 |
| 2 材料与方法 |
| 2.1 材料 |
| 2.2 AD细胞模型的建立 |
| 2.3 SNHG1 的检测 |
| 2.4 细胞的转染 |
| 2.5 细胞增殖和凋亡检测 |
| 2.6 DNA损伤和修复检测 |
| 2.7 Edu增殖水平的检测 |
| 2.8 铁死亡相关检测 |
| 2.9 蛋白检测 |
| 2.10 mRNA稳定性检测 |
| 2.11 Me-RIP检测NRF2 mRNA的 m6A修饰以及SNHG1 对其的影响 |
| 2.12 RIP实验检测FTO和 SNHG1/NRF2 mRNA存在互作 |
| 2.13 统计学分析 |
| 3 结果 |
| 3.1 SNHG1在AD细胞中表达上调,促进细胞死亡和功能损伤 |
| 3.2 SNHG1 基因敲减可抑制AD细胞的有氧糖酵解 |
| 3.3 SNHG1 通过NRF2 途径促进了AD的铁死亡 |
| 3.4 SNHG1与NRF2 mRNA结合促进其稳定性 |
| 3.5 SNHG1 通过与RNA脱甲基转移酶FTO结合下调NRF2 的表达 |
| 3.6 SNHG1/FTO/NRF2 轴促进AD增殖和功能损伤 |
| 4 讨论 |
| 5 结论 |
| 第三章 全文总结 |
| 1 结论 |
| 2 创新点 |
| 3 展望 |
| 致谢 |
| 参考文献 |
| 攻读学位期间的研究成果 |
| 综述 非编码RNA和外泌体在神经退行性疾病中的研究进展 |
| 参考文献 |
（3）《终生健康的大脑—如何预防阿尔茨海默型痴呆症和记忆力减退》（第一至第三章）英汉翻译实践报告（论文提纲范文）
| 摘要 |
| abstract |
| Chapter Ⅰ Introduction |
| 1.1 Background Information |
| 1.2 Significance of the Translation |
| Chapter Ⅱ Source Text |
| 2.1 The Content of Source Text |
| 2.2 Type of Source Text and Target Readers |
| Chapter Ⅲ Translation Process |
| 3.1 Pre-Translation |
| 3.2 While-Translation |
| 3.3 Post-Translation |
| Chapter Ⅳ Translation Methods and Strategies |
| 4.1 Methods at Lexical Level |
| 4.1.1 Amplification |
| 4.1.2 Omission |
| 4.1.3 Conversion of Parts of Speech |
| 4.2 Methods at Syntactic Level |
| 4.2.1 Literal Translation |
| 4.2.2 Restructure |
| 4.2.3 Division |
| Chapter Ⅴ Conclusion |
| 5.1 Experience Gained from Translation |
| 5.2 Limitations |
| References |
| Appendix Ⅰ Source Text |
| Appendix Ⅱ Target Text |
| Acknowledgements |
（4）基于蛋白质组和转录组识别SOD1突变的ALS小鼠脑内疾病进展相关标志物的研究（论文提纲范文）
| 摘要 |
| abstract |
| 中英文缩略词表 |
| 第1章 引言 |
| 1.1 肌萎缩侧索硬化概述 |
| 1.2 ALS的临床表现 |
| 1.3 ALS的诊断 |
| 1.4 ALS的病因与治疗 |
| 1.5 蛋白组学方法及在神经变性病方面应用 |
| 1.5.1 蛋白质组学概述 |
| 1.5.2 基本技术方法 |
| 1.5.3 iTRAQ技术及应用 |
| 1.5.4 蛋白组学技术在神经变性病中应用 |
| 1.6 ALS蛋白质组学研究 |
| 1.7 SOD1 转基因小鼠蛋白组学研究 |
| 1.8 加权基因共表达网络分析在神经疾病生物数据分析中的应用 |
| 1.9 本课题的研究内容 |
| 第2章 材料与方法 |
| 2.1 材料 |
| 2.1.1 实验动物 |
| 2.1.2 主要试剂与仪器 |
| 2.2 方法 |
| 2.2.1 动物模型的构建、筛选及分组 |
| 2.2.2 蛋白质制备 |
| 2.2.3 ITRAQ标记和SCX分馏 |
| 2.2.4 基于三倍TOF5600的LC-ESI-MS/MS分析 |
| 2.3 蛋白质组数据分析 |
| 2.4 生物信息学分析 |
| 2.4.1 数据挖掘与预处理 |
| 2.4.2 WGCNA筛选CSN中疾病相关的模块和关键基因 |
| 2.4.3 富集分析 |
| 2.5 统计分析 |
| 第3章 结果 |
| 3.1 利用iTRAQ蛋白定量技术探索SOD1 G93A小鼠大脑内差异表达蛋白及其功能分析 |
| 3.1.1 SOD1 G93A小鼠同野生型小鼠大脑中明显差异表达的蛋白质进行比较 |
| 3.1.2 不同阶段SOD1 G93A小鼠同野生型小鼠比较均有显着差异的蛋白 |
| 3.1.3 对SOD1 G93A小鼠脑中差异表达蛋白质进行COG功能分析 |
| 3.1.4 进展期SOD1 G93A小鼠同野生型小鼠比较的差异蛋白GO富集分析 |
| 3.1.5 进展期SOD1 G93A小鼠同野生型小鼠进行比较的差异蛋白KEGG分析 |
| 3.2 利用加权基因共表达网络分析识别SOD1 转基因小鼠脑中与疾病阶段相关的标志物 |
| 3.2.1 数据处理 |
| 3.2.2 软阈值筛选 |
| 3.2.3 共表达基因网络模块的构建 |
| 3.2.4 疾病阶段相关的模块和关键蛋白的识别 |
| 3.2.5 疾病阶段相关模块基因富集分析结果 |
| 第4章 讨论 |
| 第5章 总结 |
| 5.1 全文总结 |
| 5.2 主要成果 |
| 5.3 存在不足 |
| 5.4 远景展望 |
| 致谢 |
| 参考文献 |
| 攻读学位期间研究成果 |
| 综述 肌萎缩侧索硬化的治疗靶点与策略 |
| 参考文献 |
（5）T细胞相关炎症因子在帕金森病发病中的作用（论文提纲范文）
| 摘要 |
| Abstract |
| 前言 |
| 材料与方法 |
| 结果 |
| 讨论 |
| 小结 |
| 参考文献 |
| 文献综述1 阿尔茨海默病抗 Aβ靶向治疗的研究进展 |
| 参考文献 |
| 文献综述2 GBA1 基因突变导致 PD 诊治研究进展 |
| 参考文献 |
| 附表 英国脑库诊断标准 |
| 攻读学位期间发表文章情况 |
| 致谢 |
| 个人简历 |
（6）基于神经影像的阿尔兹海默病谱系人群分类预测及早期重复经颅磁刺激研究（论文提纲范文）
| 中文摘要 |
| 英文摘要 |
| 缩略词表 |
| 前言 |
| 文献综述 阿尔兹海默病的影像遗传学研究进展 |
| 第一章 默认网络在载脂蛋白E基因和认知功能中的调节作用及对AD谱系人群的分类 |
| 1.研究背景 |
| 2.受试者与方法 |
| 3.结果 |
| 4.讨论 |
| 第二章 内吞通路多基因集聚作用对AD谱系人群海马网络的影响及个体化分类 |
| 1.研究背景 |
| 2.受试者与方法 |
| 3.结果 |
| 4.讨论 |
| 第三章 基于全脑网络对AD谱系人群延迟回忆能力的预测 |
| 1.研究背景 |
| 2.受试者与方法 |
| 3.结果 |
| 4.讨论 |
| 第四章 AD谱系人群动态脑功能网络的异常及个体化分类 |
| 1.研究背景 |
| 2.受试者与方法 |
| 3.结果 |
| 4.讨论 |
| 第五章 长程高频重复经颅磁刺激对aMCI患者脑功能的影响 |
| 1.研究背景 |
| 2.受试者与方法 |
| 3.结果 |
| 4.讨论 |
| 总结与展望 |
| 参考文献 |
| 致谢 |
| 作者简介及攻读博士学位期间科研成绩 |
（7）内蒙古蒙、汉族人群阿尔茨海默病相关因素的病例-对照研究（论文提纲范文）
| 摘要 |
| ABSTRACT |
| 前言 |
| 材料与方法 |
| 一、内蒙古自治区蒙、汉族人群AD危险因素的探索性研究 |
| 二、内蒙古自治区蒙古族SAD遗传机制研究 |
| 结果 |
| 一、内蒙古自治区蒙、汉族65岁及以上社区人群AD危险因素的病例-对照研究 |
| 二、内蒙古自治区蒙古族人群AD的遗传机制研究 |
| 讨论 |
| 一、内蒙古自治区社区蒙、汉族人群AD危险因素的相关性研究 |
| 二、Aβ及脂代谢相关基因与阿尔茨海默病相关性研究 |
| 三、阿尔茨海默病基因-环境交互作用研究 |
| 结论 |
| 参考文献 |
| 文献综述 迟发性阿尔茨海默病的遗传学发现及进展 |
| 参考文献 |
| 中英文对照缩略词表 |
| 攻读学位期间成果 |
| 致谢 |
（8）SERPINA1基因SNP rs6647变异与大动脉粥样硬化性脑卒中遗传风险的关联研究（论文提纲范文）
| 中文摘要 |
| Abstract |
| 常用缩写词中英文对照表 |
| 前言 |
| 背景与现状 |
| 研究目的 |
| 1 材料与方法 |
| 1.1 研究材料 |
| 1.1.1 Haplo Reg数据库 |
| 1.1.2 Braineac数据库 |
| 1.1.3 GTEx数据库 |
| 1.1.4 GEO数据库 |
| 1.1.5 Coexpedia数据库 |
| 1.1.6 试验样本、试剂和仪器 |
| 1.2 研究方法 |
| 1.2.1 功能注释 |
| 1.2.2 表达定量性状遗传位点分析(eQTLs分析) |
| 1.2.3 全血SERPINA1 基因表达分析的病例对照关联研究 |
| 1.2.4 全血SERPINA1 基因表达的病例对照验证研究 |
| 1.2.5 实时定量荧光PCR分析 |
| 1.2.6 SERPINA1 基因共表达网络分析 |
| 1.2.7 研究技术路线 |
| 2 结果 |
| 2.1 SNP rs6647 功能注释研究结果 |
| 2.2 SNP rs6647 变异与SERPINA1 基因表达的eQTLs分析结果 |
| 2.3 全血SERPINA1 基因表达分析的病例对照关联研究分析结果 |
| 2.4 全血SERPINA1 基因表达的病例对照验证研究结果 |
| 2.5 SERPINA1 基因共表达网络分析结果 |
| 3 讨论 |
| 3.1 全血SERPINA1 基因高表达增加LAS风险的关联分析 |
| 3.2 血SERPINA1 基因增加LAS风险的动脉粥样硬化关联分析 |
| 3.3 SERPINA1 基因和共表达基因组在LAS致病关联的分析 |
| 3.4 LAS的基因多态性分析 |
| 3.5 rs6647 G等位基因单点遗传变异的局限性分析 |
| 4 研究结论 |
| 4.1 研究结论 |
| 4.2 研究创新点及不足之处 |
| 参考文献 |
| 综述 动脉粥样硬化性脑卒中遗传风险基因的研究综述 |
| 参考文献 |
| 附录 |
| 致谢 |
| 个人简介 |
（10）基于调控HO-1药蒲公英小胶质细胞免疫调节活性及机制研究（论文提纲范文）
| 摘要 |
| abstract |
| 第一章 综述 |
| 1.1 神经炎症与神经退行性疾病 |
| 1.1.1 神经退行性疾病 |
| 1.1.2 神经退行性疾病发病机制 |
| 1.1.2.1 氧化应激机制 |
| 1.1.2.2 线粒体功能障碍机制 |
| 1.1.2.3 兴奋性毒性机制 |
| 1.1.2.4 血脑屏障受损 |
| 1.1.2.5 自噬 |
| 1.2 神经炎症 |
| 1.2.1 小胶质细胞 |
| 1.2.2 炎症因子 |
| 1.3 核转录因子-κB |
| 1.4 HO-1相关 |
| 1.4.1HO-1 |
| 1.4.2 Nrf2 |
| 1.5 .海马体 |
| 1.6 本课题研究目的、意义及创新性 |
| 1.6.1 本课题研究目的及意义 |
| 1.6.2 本课题的创新性 |
| 第二章 药蒲公英地上部分醇提取物物质分析 |
| 2.1 实验材料 |
| 2.1.1 药材与标准品 |
| 2.1.2 材料与试剂 |
| 2.1.3 仪器与设备 |
| 2.2 实验方法 |
| 2.2.1 药蒲公英地上部分的提取 |
| 2.2.2 液相色谱条件 |
| 2.2.3 质谱条件 |
| 2.2.4 数据分析 |
| 2.3 实验结果 |
| 2.4 实验小结 |
| 第三章 药蒲公英对脂多糖诱导的小胶质细胞炎症的保护作用 |
| 3.1 实验材料 |
| 3.1.1 细胞株 |
| 3.1.2 试剂与耗材 |
| 3.1.3 仪器 |
| 3.2 药品及试剂配制 |
| 3.3 实验方法 |
| 3.3.1 小鼠小胶质细胞(BV2)的培养 |
| 3.3.2 药蒲公英醇提物对BV2的细胞毒性实验 |
| 3.3.3 药蒲公英提取物对LPS诱导BV2细胞炎症因子及炎性蛋白的影响 |
| 3.3.3.1 NO的测定 |
| 3.3.3.2 炎症因子含量的测定 |
| 3.3.3.3 炎性蛋白i NOS,COX-2 的表达量 |
| 3.3.3.4 统计学分析 |
| 3.4 实验结果 |
| 3.4.1 药蒲公英提取物对BV2细胞活性的影响 |
| 3.4.2 药蒲公英提取物对LPS诱导BV2 细胞产生i NOS的影响 |
| 3.4.3 药蒲公英提取物对LPS诱导BV2 细胞产生NO的影响 |
| 3.4.4 药蒲公英提取物对LPS诱导BV2 细胞产生COX-2 的影响 |
| 3.4.5 药蒲公英提取物对LPS诱导BV2 细胞产生PGE2的影响 |
| 3.4.6 药蒲公英提取物对LPS诱导BV2 细胞产生TNF-α的影响 |
| 3.4.7 药蒲公英提取物对LPS诱导BV2 细胞产生IL-1β的影响 |
| 3.5 本章小结 |
| 第四章 药蒲公英对脂多糖诱导的小鼠脑部炎症的保护作用 |
| 4.1 实验材料 |
| 4.1.1 动物 |
| 4.1.2 试剂与材料 |
| 4.1.3 仪器与设备 |
| 4.2 动物分组及处理 |
| 4.2.1 侧脑室注射LPS |
| 4.2.2 小鼠取样 |
| 4.3 小鼠脑部海马炎症因子的检测 |
| 4.4 小鼠海马齿状回Iba-1的检测 |
| 4.4.1 Iba-1免疫组化检测 |
| 4.4.2 Iba-1免疫印迹检测 |
| 4.5 小鼠海马切片尼氏体染色 |
| 4.6 实验结果 |
| 4.6.1 药蒲公英提取物对脂多糖诱导小鼠脑部TNF-α的影响 |
| 4.6.2 药蒲公英提取物对脂多糖诱导小鼠脑部IL-6的影响 |
| 4.6.3 药蒲公英提取物对脂多糖诱导小鼠脑部IL-1β的影响 |
| 4.6.4 药蒲公英提取物对脂多糖诱导小鼠海马小胶质细胞激活的影响 |
| 4.6.5 药蒲公英提取物对小鼠海马尼氏体的影响 |
| 4.7 本章小结 |
| 第五章 药蒲公英提取物对脂多糖诱导的小胶质细胞炎症的保护作用机制的初步研究 |
| 5.1 实验材料与仪器 |
| 5.1.1 试剂 |
| 5.1.2 仪器 |
| 5.2 实验方法 |
| 5.2.1 药蒲公英提取物对HO-1的表达检测 |
| 5.2.2 药蒲公英提取物对核转录因子Nrf2的影响 |
| 5.2.3 药蒲公英提取物对核转录因子Nrf2的影响 |
| 5.2.4 药蒲公英提取物对NF-κB的影响 |
| 5.2.5 HO-1的基因沉默 |
| 5.2.6 HO-1在药蒲公英对LPS诱导的小胶质细胞炎症中的作用 |
| 5.2.7 药蒲公英提取物中化合物对LPS诱导的小胶质炎症的NO的初步筛选 |
| 5.3 实验结果 |
| 5.3.1 不同浓度药蒲公英提取物诱导BV2中HO-1表达 |
| 5.3.2 药蒲公英提取物孵育不同时间对BV2中HO-1表达的影响 |
| 5.3.3 药蒲公英提取物诱导BV2中Nrf2的活化 |
| 5.3.4 药蒲公英提取物抑制LPS诱导的NF-κB活化 |
| 5.3.5 药蒲公英提取物对BV2中NF-κB DNA结合活性的影响 |
| 5.3.6 HO-1在药蒲公英对LPS诱导的小胶质细胞炎症中的作用 |
| 5.3.6.1 HO-1 在药蒲公英提取物对LPS诱导的小胶质细胞NO的作用 |
| 5.3.6.2 HO-1 在药蒲公英提取物对LPS诱导的小胶质细胞TNF-α的作用 |
| 5.3.6.3 HO-1 在药蒲公英提取物对LPS诱导的小胶质细胞PGE2的作用 |
| 5.3.6.4 HO-1 在药蒲公英提取物对LPS诱导的小胶质细胞IL-1β的作用 |
| 5.3.7 药蒲公英提取物中化合物对LPS诱导的小胶质细胞NO作用的筛选 |
| 5.4 本章小结 |
| 讨论 |
| 结论 |
| 参考文献 |
| 致谢 |
| 攻读学位期间发表的学术论文 |
四、头发中一种变异蛋白的检测:一种诊断葡萄牙型家族性淀粉样多发性神经病的新方法（论文参考文献）
- [1]突变和修饰β淀粉样蛋白与阿尔茨海默病[J]. 郝秀萍,武林芝. 生物化学与生物物理进展, 2022(01)
- [2]电针通过长非编码RNA SNHG1调控细胞自噬、糖代谢和铁死亡延缓阿尔茨海默病进展及机制研究[D]. 刘兴媛. 南昌大学, 2021(01)
- [3]《终生健康的大脑—如何预防阿尔茨海默型痴呆症和记忆力减退》（第一至第三章）英汉翻译实践报告[D]. 程宏影. 内蒙古师范大学, 2021(08)
- [4]基于蛋白质组和转录组识别SOD1突变的ALS小鼠脑内疾病进展相关标志物的研究[D]. 刘欣. 南昌大学, 2021(01)
- [5]T细胞相关炎症因子在帕金森病发病中的作用[D]. 许吉怡. 卫生部北京老年医学研究所, 2021(01)
- [6]基于神经影像的阿尔兹海默病谱系人群分类预测及早期重复经颅磁刺激研究[D]. 朱尧. 东南大学, 2020
- [7]内蒙古蒙、汉族人群阿尔茨海默病相关因素的病例-对照研究[D]. 张春雨. 南方医科大学, 2020(06)
- [8]SERPINA1基因SNP rs6647变异与大动脉粥样硬化性脑卒中遗传风险的关联研究[D]. 刘庆荣. 山西医科大学, 2020(01)
- [9]TTR基因Arg54Thr突变致家族性淀粉样多发性周围神经病一家系分析[D]. 梁修梓. 南华大学, 2020
- [10]基于调控HO-1药蒲公英小胶质细胞免疫调节活性及机制研究[D]. 董琳莎. 青岛科技大学, 2020(01)